Bilan des activités du GdR MI2B sur la période 2015-2019

Contributions : Christian Morel, Laurent Ménard, Ali Ouadi, Ferid Haddad, Marc Labalme, Juliette Thariat, Manuel Bardiès, Mickael Beuve, David Brasse

Avec un nombre important de laboratoires impliqués dans des thématiques scientifiques liées à la santé et associés à des plateformes expérimentales de pointe, l’IN2P3 contribue à l’avancée des technologies et connaissances dans ce domaine. Les défis actuels auxquels participent les équipes de l’institut ont pour objectifs principaux de diagnostiquer précocement les maladies et de proposer des thérapies de plus en plus personnalisées.

Afin de garder une cohérence nationale et une ambition commune, le GdR « Outils et méthodes nucléaires pour la lutte contre le cancer » (MI2B) accompagne l’IN2P3 en animant la communauté et en proposant des réflexions afin de promouvoir de nouvelles approches méthodologiques et instrumentales dans le domaine du nucléaire-santé pour le diagnostic et la thérapie.

Dans le but de susciter l’émergence de nouveaux projets collaboratifs et ambitieux, le comité de pilotage du GdR a accentué pendant ce dernier mandat l’ouverture vers des communautés scientifiques plus proches du monde médical.

Cette ouverture s’est effectuée à plusieurs niveaux :

Le premier niveau a été d’intégrer dans le comité de pilotage deux personnes représentant des organismes emblématiques de la santé publique : un chercheur INSERM et une praticienne hospitalière. Leur intégration a permis d’ouvrir des perspectives et de favoriser des rapprochements avec des sociétés savantes et des groupements de recherche reliés au monde médical.

Ceci constitue le second niveau d’ouverture du GdR. Nous avons en effet tissé des liens et des partenariats étroits avec la société française de physique médicale et le groupement d’intérêt scientifique « club des radiopharmaceutiques ». Ces rapprochements se sont formalisés par l’organisation commune de journées de réflexion sur des thématiques innovantes dans le domaine du diagnostic ou de la thérapie.

Le troisième niveau d’ouverture concerne les domaines scientifiques et techniques transverses. Ceci s’est traduit par l’invitation de spécialistes lors des journées du GdR organisées une fois par an pour aborder des thématiques scientifiques comme les processus biologiques mis en jeu lors de thérapies innovantes, l’intelligence artificielle dans le domaine de la santé ou les approches multimodales pour améliorer le diagnostic et la thérapie. Tout ceci pour susciter de nouvelles collaborations pluridisciplinaires afin de faire émerger de nouveaux projets.

Ces actions ont tout d’abord permis au GdR de gagner en visibilité et en crédibilité. L’une des principales conséquences est l’intégration du GdR dans des réflexions prospectives, notamment pour les installations ALTO et SIDONIE. Elles ont également permis de faire émerger des réflexions et des projets ambitieux, le défi 10ps en est un exemple, ou de fédérer des infrastructures comme le réseau Resplandir regroupant les plateformes d’irradiation préclinique.

Par ailleurs, le GdR a sponsorisé tout au long de ce mandat des étudiants pour qu’ils puissent assister à des conférences ou écoles thématiques internationales.

Animé par le comité de pilotage, le GdR s’est organisé en quatre pôles thématiques et les paragraphes suivants résument les discussions/réflexions et actions de chaque pôle pour participer aux enjeux scientifiques dans le domaine du nucléaire lié à la santé.

Bilan des activités du Pôle imagerie, 2015-2019

Les enjeux de l’imagerie clinique s’inscrivent dans le cadre de l’accès à un diagnostic précoce et un traitement de plus en plus personnalisé des patients. En imagerie préclinique, les enjeux sont principalement focalisés sur l’accélération du rythme de développement de nouveaux agents théranostiques. Le développement et l’utilisation généralisée des techniques d’imagerie moléculaires quantitatives multi-paramétriques sont l’une des solutions pour répondre à ces objectifs. D’un point de vue technologique, ceci impose notamment d’améliorer de manière significative la sensibilité des techniques d’imagerie moléculaires, de réduire les doses associées à leur utilisation, de développer des systèmes intégrés multimodaux, ainsi que des dispositifs d’imagerie dédiés permettant de répondre plus efficacement aux spécificités d’un organe (cœur, sein, prostate, etc.) ou d’une application (assistance des traitements en chirurgie et radiothérapie, imagerie sur modèles petits animaux, etc.) et d’augmenter l'accessibilité aux patients. D’une manière générale, les thèmes abordés au sein du pôle imagerie du GdR MI2B relèvent de ces grands défis : i.e. imagerie diagnostique multimodale haute-sensibilité (TEP temps-de-vol, imagerie hybride simultanée TEP/CT et TEP/IRM, imagerie 3-gammas, CT à comptage de photons et CT spectral), planification de traitement (tomographie protons), thérapie guidée par l’image (imagerie des gammas prompts pour le suivi de la délivrance de dose en hadronthérapie, imagerie peropératoire en chirurgie, etc.) et imagerie préclinique (démonstrateurs, plates-formes multimodales, imagerie hybride simultanée, sondes intracrâniennes pour l’imagerie sur l’animal vigile). Ces développements, qu’ils soient conduits pour des applications finalisées ou comme démonstrations liées à l’émergence de ruptures technologiques, sont généralement menés dans le cadre de collaborations interdisciplinaires et sont fertilisés par les grands défis techniques de la physique nucléaire et des particules que sont la trajectographie, la calorimétrie, l’acquisition, le traitement de données et la simulation Monte Carlo. Ils peuvent donc dégager des synergies fortes avec les activités fondamentales de l’institut.

Le rôle du pôle imagerie du GdR MI2B est de stimuler les échanges scientifiques et techniques autour d’enjeux majeurs de l’imagerie biomédicale de manière à susciter des projets fédérateurs. Les activités du pôle imagerie ont été présentées régulièrement lors des journées du GdR, en septembre 2015 à Marseille, en décembre 2017 à Caen, en décembre 2018 à Toulouse, et prochainement en novembre 2019 à Nantes.

Au cours des deux dernières années, la réflexion du pôle s’est principalement portée sur le défi représenté par la TEP sans reconstruction, qui nécessite le développement de chaînes de détection avec des temps de résolution en coïncidence (CRT) inférieurs à 10 ps. Franchir la barre des 10 ps constitue un défi technique et sociétal majeur et est également doté d’un grand potentiel d’image pour le CNRS et l’IN2P3. Un atelier a été organisé en juin 2018 à Paris et a regroupé 25 participants provenant de l’IN2P3, de l’IRFU et de l’INSERM (https://indico.in2p3.fr/event/17411/). Son objectif était de contribuer à la structuration d’un tel défi, de discuter son impact sur la société (diminution de la dose, diagnostic précoce, réduction du coût par patient) et d’imaginer des stratégies (organisationnelles, financières, de communication, techniques) pour y parvenir (e.g. création d’un défi international doté d’un prix et définition des règles, voir aussi https://the10ps-challenge.org/). Cet atelier a servi de base à l’élaboration d’un document définissant l’organisation du défi, qui a depuis reçu le soutien de nombreux chercheurs du domaine, ainsi que de plusieurs sociétés savantes internationales (EANM, EIBIR et WMIS, NPSS, etc.) et suscité, à la demande de Simon Cherry, éditeur en chef de la revue Phys. Med. Biol., la préparation d’un roadmap article intitulé « Roadmap toward the 10 ps time-of-flight PET challenge » dont plusieurs auteurs émanent de l’IN2P3. A ce jour, l’Association Européenne de Médecine Nucléaire (EANM) est considérée pour héberger ce défi, qui bénéficie pour cela du soutien du son groupe de travail sur la physique.

Sur le plan de l’animation scientifique, le GdR a également participé en tant que partenaire au congrès national de l’imagerie du vivant (CNIV) organisé dans le cadre de FLI (8 et 9 novembre 2017 et 5 et 6 février 2019, Paris). Cette manifestation est l’occasion de rencontrer les acteurs de la recherche académique, clinique et industrielle développant des travaux pour et par l’imagerie biomédicale in vivo. Enfin, le GdR a sponsorisé des étudiants pour participer à l’école d’été dans le cadre de la conférence SCINT’2017.

Bilan des activités du Pôle production de radionucléides, 2015-2019

L’enjeu de ce pôle est de promouvoir la recherche associée aux radionucléides innovants dans une démarche théranostique (associant imagerie et thérapie), d’offrir une plus grande disponibilité des radionucléides d’intérêts et des produits radiopharmaceutiques associés afin de stimuler la recherche et les essais cliniques de phase précoce. En effet, la disponibilité de ces radionucléides dépend fortement de la capacité des partenaires à les produire en quantités et qualités suffisantes.

Le pôle « production de radionucléides pour l’imagerie et la thérapie » a émergé sous l’impulsion de trois laboratoires (GIP ARRONAX (Nantes), IPHC (Strasbourg) et Subatech (Nantes)) auxquels se sont maintenant ajoutés le GANIL et le CSNSM mais aussi le CEMHTI (Orléans), l’ILL(Grenoble) et le CERN. Des contacts ont été initiés avec le RJH.

Action de networking

• Réunion des acteurs du pôle radionucléides au CERN le 11 et 12 décembre 2015 : journée d’échange entre les acteurs (GANIL, CEMHTI, ILL, Subatech, IPHC, Arronax, CERN)
• Le 10 octobre 2017, nous avons rencontré les membres du bureau du GIS club des radiopharmaceutiques afin de définir des axes de travaux en commun notamment via l’organisation d’événements scientifiques. Le GIS est plus aval dans la chaine de valeur avec beaucoup d’industriels. Le GdR est plus amont avec un focus sur la production des radionucléides innovants.

Animation scientifique

• Nous avons co-organisé avec le Club des radiopharmaceutiques une journée de réflexion stratégique sur les radionucléides innovants (⁶⁴Cu/⁶⁷Cu, ⁴³Sc/⁴⁴Sc/⁴⁷Sc, ²¹¹At, ¹⁴⁹Tb/¹⁵²Tb/¹⁵⁵Tb/¹⁶¹Tb, ²²⁵Ac). L’objectif était de discuter des avantages et inconvénients de chacun d’une manière contradictoire. Cet atelier a eu lieu à Montpellier le 17 et 18 mai 2018.
• Participation du GdR Mi2B à l’organisation MEDICIS PROMED final conférence du 30 avril au 04 mai 2019 à Erice (Italie).
• Un colloque international « Cuivre-64 et Zirconium-89: quels enjeux pour une imagerie ciblée? » a eu lieu le 21 juin 2019 à Nantes dans le cadre d’un partenariat entre le GdR MI2B et l’Université de Nantes.

Expertise

• Dans le cadre de la fusion des laboratoires de l’IN2P3 présents sur la vallée d’Orsay et de la redéfinition des axes et thématiques de recherche, le GdR a été sollicité pour discuter de la possibilité, pour Alto, d’intervenir sur la production de radionucléides. Après discussion, nous avons suggéré à ces laboratoires de se positionner sur cette thématique en utilisant les réactions induites par photons produits à partir de faisceau intense d’électrons (spécialité de ces laboratoires).
• Le GdR a également été sollicité par le CSNSM sur la possibilité d’utiliser l’installation SIDONIE dans le cadre de la production de radio-isotopes. Le séparateur en masse SIDONIE peut en effet permettre de produire les éléments enrichis, indispensables à la production de certains radionucléides. Par exemple, la production de Tb-149 requière des cibles enrichies de gadolinium (soit 154 soit 152). A l’issu des discussions, deux collaborations scientifiques ont été amorcées avec l’ILL et Arronax.
• Rédaction en cours d’un Livre blanc sur le Cu-64 et son utilisation et d’un autre sur l’astate-211 et son utilisation

Les activités du Pôle Radionucléides du GdR MI2B ont été présentées régulièrement lors des journées du GdR, en septembre 2015 à Marseille, en décembre 2017 à Caen, en décembre 2018 à Toulouse, et prochainement en novembre 2019 à Nantes.

Bilan des activités du Pôle thérapie, 2015-2019

L'enjeu des activités du pôle thérapie est l'amélioration de l'indice thérapeutique des traitements par l’utilisation de rayonnements ; c’est-à-dire l’augmentation de la probabilité de contrôle tumoral sans augmenter les complications aux tissus sains. D’une manière générale, les thèmes abordés par ce pôle sont le contrôle qualité de la délivrance du traitement, les modes innovants de délivrance de dose (énergie, position, temps) et l’optimisation de la planification de traitement.

Le contrôle qualité vise à optimiser le différentiel dose aux tissus sains sur dose à la tumeur. A cette fin, des moniteurs faisceaux sont développés pour la thérapie et la radiobiologie ainsi que des méthodes de contrôle du dépôt de dose en ligne pour l'hadronthérapie et les mesures de sections efficaces et le développement de modèles associés. Ces méthodes cherchent à utiliser les particules secondaires (beta+, gamma, protons…) émises lors des interactions du faisceau avec les tissus traversés.

La radiothérapie standard a été limitée à quelques schémas temporels et spatiaux de débits de dose. Les modes innovants visent à optimiser le rapport des effets des doses tissu sain versus tissu tumoral par des modalités innovantes de délivrance de dose car les paramètres physiques de l'irradiation (i.e. débit de dose, distributions spatiales et temporelles de dose...) ont un impact direct sur l'effet biologique du rayonnement. Dans ce contexte, deux stratégies sont possibles, utilisant le fractionnement spatial de la dose ou/et de très forts débits de dose. Pour accompagner ces développements, des études sur la production du faisceau ainsi que le développement d’outils et de protocoles adéquats pour la dosimétrie sont nécessaires.

L’optimisation de la planification de traitement vise à optimiser le différentiel dose aux tissus sains sur dose à la tumeur en améliorant les données d'entrée physiques et anatomiques des TPS afin de limiter les marges prises lors des irradiations. A cette fin, une imagerie en amont du traitement est étudiée et des mesures de données de base (sections efficaces, dosimétrie…) sont réalisées. Ces données permettent de contraindre les modèles existants et peuvent servir à en développer de nouveaux.

Activités 2016-2019

• 2016-2017

 Le projet ARCHADE intègre la possibilité de réaliser des etudes comparatives entre protons, alpha, ¹²C, ¹⁶O (SAB ARCHADE + GdR 2017) lorsqu’un accès faisceau sera possible pour caractériser ces différents ions. Les perspectives sont des traitements éventuellement multi-ions permettant de combiner les avantages biologiques des uns et la faible pénombre des autres dans une évaluation multidisciplinaire du rapport bénéfice risque. Une présentation a été organisée lors des journées du GdR pour présenter l'état de l'art à HIT.

Un workshop sur le monitoring faisceau pour définir l’état des lieux et les besoins des différentes infrastructures Françaises a été organisé. Il a permis de mettre en avant la complémentarité des différentes plateformes d'irradiation Françaises (particules et énergies) et la disponibilité de nouvelles lignes d’irradiation préclinique (Précy, CPO et CAL + accès règlementé a la ligne proton de Caen en attente de l’accès au C400 en 2024). Les études réalisées sur ces installations font apparaître des besoins en moniteurs faisceau à haut flux, mesure de TEL et microdosimétrie. La complémentarité des moniteurs développés par les équipes du GdR permettent ou devraient permettre de couvrir une grande partie des besoins. Le développement de ces instruments nécessite cependant d’avoir accès aux faisceaux sur des périodes plus longues.

• 2018-2019

Des développements en instrumentation physique et en modélisation des effets de rayonnements en hadronthérapie sont entrepris dans le cadre de projets interdisciplinaires. La participation à des initiatives de type health data hub (HLH) au niveau national est une des directions suivies pour engager des démarches de transferts de données à grande échelle contribuant à des modèles prédictifs. Une démarche de structuration du réseau de protonthérapie Français a été également enclenchée entre les 3 centres en activité de Orsay Nice et Caen en termes de recherche clinique et préclinique.

Le réseau RADIOTRANSNET (créé à l’initiative de la SFRO et de la SFPM), dont l’objectif est de structurer la recherche préclinique en radiothérapie en France, a été labélisé en 2018 par le Comité international d’évaluation de l’INCA pour une durée de 2 ans. Le réseau est organisé autour de 4 Workpackages : définition des volumes cibles, interactions des irradiations avec les tissus sains, apport des thérapies combinées et les approches modernes de calcul de dose.

Ces deux années ont donc été importantes en termes de structuration, mais également en termes de niveau de preuve préclinique dans plusieurs domaines. Les thématiques de recherche en radiothérapie sont notamment l’effet Flash, le fractionnement spatial, l’hadronthérapie pour un transfert vers la clinique. La recherche en imagerie protonique et en scanner spectral sont d’autres thématiques d’intérêt.

Bilan des activités du Pôle radiobiologie, 2015-2019

Depuis une dizaine d’années, des équipes de l’IN2P3 ont travaillé de concert afin de se structurer et mettre en place des modèles, outils et plateaux techniques, des collaborations multidisciplinaires/multiorganismes sur la radiobiologie et ses applications à la santé.

Les thématiques de la radiobiologie abordées au sein du GdR peuvent se résumer en 3 axes : 

• L’optimisation des protocoles de radiothérapie et développement de thérapies innovantes
• La compréhension des mécanismes (physiques, chimiques, biologiques, épigénétiques, ...) mis en jeu lors d’exposition à de faibles doses à l’échelle de l’individu, de populations et sur plusieurs générations.
• La contribution aux enjeux de la modélisation du vivant et des modèles de prédiction associés («Big Data»).

Ces axes de recherche sont intégrés dans les programmes de recherche multidisciplinaires de l’IN2P3 et nécessitent d’établir des liens avec les organismes de recherche acteurs dans le domaine : CNRS/INSB, CNRS/INSIS, INSERM, CEA, IRSN, INRIA, AVIESAN, sociétés savantes...

Réseau ResPlaNDIR

Le réseau ResPlaNDIR (Réseau des Plateformes Nationales pour la Dosimétrie, l’Instrumentation et la Radiobiologie) a été créé il y a une dizaine d’années par Gérard Montarou et Michaël Beuve dans le cadre du GdR MI2B. Son objectif est de faciliter les échanges scientifiques et techniques autour des plateformes d’irradiation, tant dans leur conception que leur utilisation. Plusieurs journées scientifiques ont été réalisées dans le cadre de ce réseau, les deux dernières s’étant déroulée en octobre 2017 à Lyon et en mars 2019.

Faits marquants

2017 : Journées ResPlaNDIR « Potentiel des plateformes d’irradiation et données pour les modèles »

Ces journées organisées sur deux jours à Lyon visaient à faire l’état des lieux de la modélisation cellulaire et subcellulaire sous rayonnement (rattachée à la question 3), des plateformes d’irradiation et de leur potentiel pour l’acquisition des données, puis essayer de faire ressortir les besoins en données susceptibles d’être acquise sur les plates-formes : données physiques, chimiques et biologiques nécessaires à la modélisation, leur paramétrisation et leur évaluation.

Ces journées ont été accompagnées d’une visite de la plate-forme RadioGraaff de l’institut de physique nucléaire de Lyon.

2018 : Mise en place du comité de pilotage du réseau ResPlaNDIR

Parallèlement à la dynamique du GdR, une dynamique similaire a été entreprise par Céline Mirjolet (Dijon) et Frédéric Pouzoulet (Curie). Le réseau a pris une nouvelle dimension en réunissant ces forces vives. Dans ce cadre, un comité de pilotage a été constitué pour animer ce réseau. Il est actuellement formé de Manuel Bardiès, Michaël Beuve, David Brasse, Céline Mirjolet, Frédéric Pouzoulet et Marc Rousseau. Ce comité s’est déjà réuni plusieurs fois, notamment dans le cadre de l’organisation des journées du réseau ResPLanDIR qui se sont déroulées à Dijon en mars 2019. Cette évolution va permettre d’étendre le réseau à un plus grand nombre de plateformes nationales.

2019 : Journée Resplandir « état des lieux des plates-formes d’irradiation précliniques au niveau national.

L’objectif de ces journées, organisées en mars 2019 à Dijon, a été de faire un état des lieux des plates-formes nationales d’irradiation préclinique plus exhaustif que le précédent. A la liste des plates-formes déjà présentées lors des journées de 2017 a été ajouté un nombre plus important de structures de recherche impliquées en radiobiologie préclinique, et leur équipement (irradiateur commercial préclinique par exemple) a été pris en compte. Ces journées ont été aussi l’occasion de présenter quelques projets en cours de développement et de discuter des questions relatives aux protocoles expérimentaux de dosimétrie et de radiobiologie. Une visite de l’irradiateur I.R.M. –LINAC récemment installé à Dijon a été réalisée.