Marco Cavallone

Thèse soutenue au Laboratoire d’Optique Appliquée (École Polytechnique) en 2021

Titre: Application of laser-plasma accelerated beams to high dose-rate radiation biology

Résumé:

Laser-plasma accelerators can produce proton and electron beams with a broad range of spectral and temporal properties. Notably, the extremely short duration of the particle bunch (< ps) allows the reach of extremely high peak dose-rate above 10⁹ Gy/s. The effect of ultra high peak dose-rate irradiation on living matter is still being debated. Few recent studies have shown different radiobiological effects of laser-driven proton beams compared to conventional beams, such as lower immediate nitroxidative stress¹ and the oscillation of cell mortality with the proton bunches repetition rate². In addition, the recent discovery of the FLASH effect³, i.e. an increase of healthy tissue tolerance at high mean dose rate irradiation (>40 Gy/s), has boosted the interest towards high dose-rate sources. The FLASH effect has been observed with both single and multi-pulse irradiation, using various combinations of temporal parameters such as mean dose-rate, peak dose-rate, dose-per-pulse, and repetition rate. The relative importance of such parameters in triggering the FLASH effect as well as the mechanisms that underpin it still need to be elucidated⁴. In this context, laser-driven particles are important tools to shed some light on the radiobiological impact of the aforementioned parameters since their properties are complementary to those of conventional and FLASH irradiation protocols.

Research conducted during my PhD focused on both laser-driven protons and electrons and tackled some of the challenging aspects related to their application to radiation biology, encompassing the source characterisation, beam transport, dosimetry and dose optimisation⁵. In this presentation, after an introduction on laser-plasma accelerated beams, I will describe radiation biology experiments with two different beams. I will start by presenting the first dosimetric characterisation of a low-energy, kHz laser-driven electron beam. The attractive property of such beams is the high repetition rate that allows for a higher stability of the delivered dose⁶. I will then present a radiobiology experiment conducted with protons generated by a low repetition rate (1 shot every ~90 minutes) and high energy-per-pulse laser. With such beams, a dose in the order of 10 Gy can be delivered in a single nanosecond pulse, thus achieving irradiation conditions that are even more extreme than those used in FLASH experiments. The source and transport beamline will be described together with preliminary results on Zebrafish embryos irradiation.

1.  Raschke, S. et al. Ultra-short laser-accelerated proton pulses have similar DNA-damaging effectiveness but produce less immediate nitroxidative stress than conventional proton beams. Sci Rep 6, 32441 (2016).

2.  Bayart, E. et al. Fast dose fractionation using ultra-short laser accelerated proton pulses can increase cancer cell mortality, which relies on functional PARP1 protein. Sci Rep 9, 10132 (2019).

3.  Favaudon, V. et al. Ultrahigh dose-rate FLASH irradiation increases the differential response between normal and tumor tissue in mice. Sci. Transl. Med. 6, 245ra93-245ra93 (2014).

4.  Wilson, J. D., Hammond, E. M., Higgins, G. S. & Petersson, K. Ultra-High Dose Rate (FLASH) Radiotherapy: Silver Bullet or Fool’s Gold? Front. Oncol. 9, 1563 (2020).

5.  Cavallone, M. Application of laser-plasma accelerated beams to high dose-rate radiation biology. (Institut Polytechnique de Paris, 2020).

6.  Cavallone, M. et al. Dosimetric characterisation and application to radiation biology of a kHz laser-driven electron beam. Appl. Phys. B 127, 57 (2021).

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Arthur Bongrand

Thèse soutenue au LPC-Clermont en 2020

Titre: Etudes des performances d'un détecteur dédié au contrôle balistique lors des traitements d'hadronthérapie par simulation Monte-Carlo

Résumé:

L'utilisation de faisceaux d’ions (protons ou ions légers) permet d'obtenir, lors du traitement, un dépôt d'énergie localisé en fin de parcours dans une zone réduite de l'espace. Les cibles privilégiées pour cette thérapie sont les tumeurs « radiorésistantes » ou les traitements nécessitant une balistique très précise, du fait de la présence d'organes à risques à proximité de la tumeur. Cependant, comme la détermination du parcours des ions et donc de la dose délivrée est dépendante de grandeurs qui restent difficiles à mesurer précisément, d’importantes marges de sécurité doivent être prises lors de la conception du plan de traitement. En conséquence, il est nécessaire de mettre en place un système performant de contrôle balistique afin de garantir la qualité du traitement. Une des possibilités pour le contrôle balistique repose sur la mesure en temps réel de la distribution spatiale des radionucléides émetteurs de positons produits par réaction de fragmentation entre le projectile et la cible et donc sur la détection en coïncidence de deux photons. Pour cela, un premier prototype appelé Détecteur Pixélisé de Grande Acceptance (DPGA) a été conçu puis construit au sein du laboratoire de Physique de Clermont. Dans un premier temps, ce travail a permis de comparer les prédictions de deux modèles hadroniques implémentés dans Geant4 aux mesures expérimentales effectuées par une autre équipe (Dendooven et al.) à 55 MeV (non présenté ici). Ensuite, nous nous sommes attachés à caractériser les performances du DPGA et à déterminer son potentiel lors de son utilisation en faisceau clinique. Pour cela nous avons développé une simulation Monte-Carlo dédiée permettant de comprendre la physique associée, le détecteur et les expériences effectuées sur faisceau de protons 65 MeV à l’Institut méditerranéen de Protonthérapie (IMPT) de Nice. Enfin, comme le DPGA sera à terme couplé avec un système d’acquisition à grande bande passante (μTCA) autorisant l’envoi et le traitement des données mesurées en temps réel, nous avons fait une étude des performances attendues sur la ligne PROTEUS ONE de l'IMPT à 120 et 230 MeV.

Title: Studies of the performance of a detector dedicated to ballistic control during hadrontherapy treatments using Monte-Carlo simulation code

Abstract:

The use of ion beams (protons or light ions) makes it possible to obtain, during treatment, a localised energy deposit at the end of the treatment in a small area of space. The preferred targets for this therapy are "radioresistant" tumours or treatments requiring very precise ballistics, due to the presence of high-risk organs close to the tumour. However, as the determination of the ion path and thus the delivered dose is dependent on quantities that are difficult to measure precisely, large safety margins must be taken into account when designing the treatment plan. Consequently, it is necessary to set up an efficient ballistic control system in order to guarantee the quality of the treatment. One of the possibilities for ballistic control is based on the real-time measurement of the spatial distribution of positron-emitting radionuclides produced by the fragmentation reaction between the projectile and the target and thus on the coincident detection of two photons. For this purpose, a first prototype called Large Area Pixelized Detector (LAPD) was designed and built at the Clermont Physics Laboratory. Initially, this work allowed to compare the predictions of two hadronic models implemented in Geant4 with experimental measurements performed by Dendooven et al. at 55 MeV (not shown here). We then focused on characterizing the performance of the LAPD and determining its potential when used in a clinical beam. For this purpose, we developed a Monte-Carlo simulation dedicated to understand the associated physics, the detector and the experiments carried out on 65 MeV proton beam at the Institut Mediterranéen de Protonthérapie (IMPT) in Nice. Finally, as the LPAD will eventually be coupled with a high-bandwidth acquisition system (μTCA) allowing the sending and processing of the measured data in real time, we have made a study of the performances expected on the PROTEUS ONE line of the IMPT at 120 and 230 MeV.

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Léo Adenis

Séminaires Jeunes docteurs du GDR du 7 juin 2021

Title: Modelling radiotherapy effect on low-grade gliomas

Abstract:

Part of my thesis work was focused on the design and validation of a patient-scale tumor growth model and the effect of radiotherapy on this tumor. This model is based on partial differential equations, describing the processes of proliferation, diffusion, radiation damage and cell death. I have developed a genetic automatic adjustment algorithm, and used the CMA-ES stochastic automatic adjustment method, in order to reproduce the evolution of the radius of diffuse low-grade gliomas as a function of time, before and after radiotherapy of a sample of patients.

Titre: Modélisation de l'effet de la radiothérapie sur les gliomes de bas-grade

Résumé: 

Une partie de mes travaux de thèse a porté́ sur la conception et la validation d’un modèle de croissance tumeur à l’échelle d’un patient et de l’effet de la radiothérapie sur cette tumeur. Ce modèle est basé sur des équations aux dérivées partielles, décrivant les processus de prolifération, diffusion, endommagement par la radiothérapie et mort cellulaire. J'ai développé́ un algorithme génétique d’ajustement automatique, et utilisé la méthode stochastique d’ajustement automatique CMA-ES, afin de reproduire l’évolution du rayon de gliomes de bas-grade diffus en fonction du temps, avant et après radiothérapie sur un échantillon de patients.

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Tim Schneider

Séminaires Jeunes docteurs du GDR du 7 juin 2021

Title: Improving proton therapy with magnetically focussed minibeams

Abstract: Despite major advances over the last decades, the dose tolerance of normal tissue continues to be a central problem in radiation therapy, limiting for example the effective treatment of hypoxic tumours and high-grade gliomas. Proton minibeam radiation therapy (pMBRT) is a novel therapeutic strategy, combining the improved ballistics of protons with the enhanced tissue sparing potential of submillimetric, spatially fractionated beams (minibeams), that has already demonstrated its ability to significantly improve the therapeutic index for brain cancers in rats. In contrast to conventional proton therapy which uses comparatively large beam diameters of five millimetres to several centimetres, minibeams re- quire beam sizes of less than 1 mm which are challenging to create in a clinical context. So far, every implementation of pMBRT at clinically relevant beam energies could only be achieved with the help of mechanical collimators (metal blocks with thin slits or holes). However, this method is inefficient, inflexible and creates high levels of unwanted secondary particles. The optimal approach may therefore be the generation of minibeams through magnetic focussing.

In my thesis, I investigated how magnetically focussed proton minibeams can be realised in a clinical context. Starting from the computer model of a modern pencil beam scanning nozzle (the term "nozzle" describes the final elements of a clinical beamline), it could be shown that current nozzles will not be suitable for this task, since their large dimensions and the presence of too much air in the beam path make it impossible to focus the beam down to the required sizes. Instead, I developed an optimised nozzle design and evaluated it with different clinical beam models. It could be demonstrated that this design allows the generation of proton minibeams through magnetic focussing and that the new nozzle can be used with already existing technology. Moreover, a Monte Carlo study was performed to compare and quantify the differences between magnetically focussed minibeams and mechanically collimated minibeams.

Titre: Améliorer la protonthérapie avec des mini-faisceaux générés par focalisation magnétique

Résumé: Malgré d’importants progrès, la tolérance des tissus sains aux rayonnements demeure un facteur central en radiothérapie, limitant par exemple l’efficacité du traitement des gliomes de haute grade. La proton thérapie avec mini-faisceaux (proton minibeam radiation therapy, pMBRT) est une nouvelle stratégie thérapeutique qui a pour objectif d’améliorer la préservation des tissus sains en combinant les avantages balistiques des protons et le fractionnement spatial de la dose obtenu avec des faisceaux submillimétriques. Dans ce contexte, la pMBRT a déjà démontré sa capacité à augmenter l’index thérapeutique dans le traitement des tumeurs cérébrales de rats. Un défi important est la génération des mini- faisceaux dans un cadre clinique : contrairement à la radiothérapie conventionnelle qui utilise des faisceaux larges (diamètre d’environ 5 mm à plusieurs centimètres), les mini-faisceaux se caractérisent par un diamètre de moins d’un millimètre. Actuellement, la génération des mini-faisceaux de protons est réalisée à l’aide de collimateurs mécaniques (blocs en métal avec plusieurs fentes ou trous) ce qui comporte plusieurs inconvénients (notamment une très faible flexibilité, une réduction importante du débit de dose ainsi que la génération de particules secondaires indésirables). Une solution optimale pourrait être la génération des mini-faisceaux par focalisation magnétique.

Le point de départ de ma thèse était donc la question : Comment la génération des mini-faisceaux de protons par focalisation magnétique peut-elle être réalisée dans un cadre clinique ? En utilisant le modèle numérique d’un pencil beam scanning nozzle (le "nozzle" est la dernière partie d’une ligne de faisceau clinique), il a été démontré que les nozzles actuels ne sont pas adéquats pour focaliser les faisceaux de protons à la taille requise, les principales raisons étant une distance focale trop grande et une présence d’air excessive. En partant de ces conclusions, un nouveau design de nozzle optimisé a été développé. Ce nouveau modèle est capable de générer des mini-faisceaux de protons par focalisation magnétique dans des conditions réalisables avec les technologies existantes. Une étude Monte Carlo a également été menée afin de comparer et de quantifier les différences entre la génération de mini-faisceaux par collimation mécanique et par focalisation magnétique.

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